Exposição de ratas grávidas ao fungicida vinclozolin provocou inflamação na próstata dos filhos quando adultos

Este é o primeiro estudo ligando diretamente um contaminante ambiental, bloqueador androgênico, com inflamação da próstata e fornece novas informações sobre as origens da doença humana. Os padrões observados na inflamação em ratos lembram padrões da doença também observados nos seres humanos. Por Henrique Cortez, do EcoDebate.

A inflamação da próstata é um problema comum de saúde que afetam os homens de todas as idades, e que pode levar a problemas reprodutivos e câncer de próstata. No estudo, ratas grávidas foram expostas a vinclozolin, um fungicida comumente usado, principalmente em uvas, durante o tempo em que a próstata se desenvolve.

Os pesquisadores testaram fetos de ratos com a exposição a um bloqueador androgênico, para avaliar o desenvolvimento em ratos machos ao nascimento e antes e após a puberdade, verificando que foram afetados na saúde da próstata.

No estudo, um grupo de ratas grávidas foram alimentadas com 100 mg /kg de peso corporal de vinclozolin durante o período de tempo em que evolui o trato reprodutivo dos fetos machos. Este montante induz deformidades no trato reprodutivo da descendência masculina, sem serem tóxicas para as mães.

Para avaliar as concentrações hormonais, os investigadores mediram a distância anogenital, analisando a genitália externa e amostra de tecido da próstata e sangue dos com 0, 4 ou 8 semanas de idade.

Para determinar se os filhos herdaram genes modificados pelo vinclozolin, os investigadores examinaram os 113 principais genes identificados nas mães como sendo importantes para inflamação e avaliados os mesmos genes para as mudanças nos tecidos da próstata dos filhos.

Na puberdade, todos os ratos machos nascidos de mães expostas ao vinclozolin, enquanto se desenvolviam no útero, desenvolveram inflamação na próstata. A inflamação resultante da exposição ao vinclozolin foi desenvolvida de uma forma semelhante à observada em humanos adultos do sexo masculino.

Para funcionar adequadamente, a próstata deve ser capaz de responder aos sinais hormonais e o vinclozolin reduziu a capacidade das células da próstata de responder adequadamente aos andrógenos.

Ao nascimento, os filhotes expostos ao Vinclozolin pesaram significativamente menos do que os filhotes de controle, que não foram expostos.

A distância entre o ânus com a base do pênis foram significativamente menores em todos os três grupos de filhos expostos, indicando considerável feminização. Testículos e próstata e as concentrações de testosterona foram semelhantes em ambos os animais, expostos ou não.

Aproximadamente 47% dos filhos expostos tinham a genitália externa deformada e 36%, que não tinham malformações, tinham criptorquidia (a ausência pós-natal do testículo no escroto).

Vinclozolin não era tóxico para a mãe e as gestações foram normais.

Esses resultados mostram claramente que a exposição de grávidas ao vinclozolin, durante períodos críticos de desenvolvimento fetal, pode levar à inflamação na próstata de seus filhos adultos. Porque o padrão de desenvolvimento doença foi semelhante à observada em humanos do sexo masculino, o estudo poderá fornecer importantes insights sobre o desenvolvimento da doença em pessoas.

O papel das substâncias químicas ambientais no desenvolvimento de doenças de próstata tem sido uma preocupação e ponto de controvérsia na comunidade científica. Este é o primeiro estudo a uma ligação direta entre a química ambiental, no caso um fungicida comumente usado, com uma inflamação da próstata.

Sabe-se que outras substâncias químicas ambientais podem promover doenças, mesmo através de várias gerações. Para a maioria destas doenças, embrionárias ou exposição da lactente, é necessário que a doença se desenvolva na mãe e os sintomas sejam transmitidos aos seus descendentes.

Um exemplo é o estrogênio sintético dietilestilbestrol (DES), que foi administrado a mulheres grávidas, em meados do século 20, para evitar aborto. Um efeito colateral não intencional ocorreu quando a droga mudou padrões de DNA, causando câncer vaginal nas filhas adultas, que foram expostas ainda no útero. Efeitos são observados em netas, que nunca foram expostas diretamente, implicando que a influência da droga, nos padrões de DNA, pode ser permanente.

O mecanismo exato de como o vinclozolin provoca a inflamação da próstata ainda é incerto e, ainda, não há provas suficientes para pensar que a mudança genética pode desempenhar um grande papel. Muitos genes que parecem ser afetados pela exposição foram identificados na mãe e filhos.

Pesquisadores e profissionais de saúde precisam entender como as doenças, tal como a inflamação da próstata, se desenvolvem para prevenir e trata-las. A falta de compreensão do desenvolvimento da doença é a principal razão dada para a falta de tratamentos eficazes (Turner et al. 2007).

A dose de vinclozolin dada às fêmeas grávidas foi significativamente maior que a estimada para a exposição humana atual. Doses elevadas em experimentos são comumente utilizadas para determinar os efeitos potenciais, porque muitas vezes – mas não sempre – alta dose pode ser mais eficaz para descobrir potenciais efeitos do que doses baixas.

Dois problemas surgem, na seqüência desta abordagem para detectar possíveis riscos para a saúde humana. A primeira é a de que doses mais baixas, dentro da gama comum de exposição humana, podem não ser suficientes para provocar o efeito visto em altas doses. No caso do presente experimento, isto significaria que as doses elevadas, usadas no experimento, podem ter inadequadamente identificado o vinclozolin como um risco potencial à saúde humana.

Outra questão em aberto é que as doses mais baixas ao próximas das especificações industriais de aplicação de agrotóxicos, enquanto que as dosagens altas são análogas às aplicações abusivas ou excessivas, muito mais freqüentes do que a indústria e a vigilância sanitária reconhecem.

A versão integral do artigo “Early-Onset Endocrine Disruptor–Induced Prostatitis in the Rat” está disponível nos formatos HTML e PDF

Como fontes adicionais podem, ainda, ser consultados:

Gray, LE, VS Wilson, TS Stoker, C Lambright, J Furr, N Noriega, K Howdeshell, GT Ankley and LJ Guillette. 2006. Adverse effects of environmental antiandrogens and androgens on reproductive development in mammals. International Journal of Andrology 29: 96-104.

MayoClinic.com. Prostatitis.

Myers, JP and W Hessler. 2007. Does ‘the dose make the poison?

Skinner, MK. 2007. Epigenetic transgenerational toxicology and germ cell disease. International Journal of Andrology 30: 393-397.

Turner, JA, MA Ciol, M Von Korff and R Berger. 2005. Health concerns of patients with nonbacterial prostatitis/pelvic pain. Archives of Internal Medicine 165: 1054-1059.

Younglai EV, YJ Wu, WG Foster. 2007. Reproductive toxicology of environmental toxicants: Emerging issues and concerns. Current Pharmaceutical Design 13: 3005-3019

Early-Onset Endocrine Disruptor–Induced Prostatitis in the Rat

Prue A. Cowin,1 Paul Foster,2 John Pedersen,3 Shelley Hedwards,1 Stephen J. McPherson,1 and Gail P. Risbridger1

1Centre for Urological Research, Monash Institute of Medical Research, Monash University, Clayton, Victoria, Australia; 2National Institute of Environmental Health Sciences, National Institutes of Health, Department of Health and Human Services, Research Triangle Park, North Carolina, USA; 3Tissupath Laboratories, Hawthorn, Victoria, Australia

Abstract
Background: Androgens are critical for specifying prostate development, with the fetal prostate sensitive to altered hormone levels and endocrine-disrupting chemicals (EDCs) that exhibit estrogenic or antiandrogenic properties. Prostatic inflammation (prostatitis) affects 9% of men of all ages, and > 90% of cases are of unknown etiology.

Objectives: In this study we aimed to evaluate effects of in utero exposure to the antiandrogenic EDC vinclozolin, during the period of male reproductive tract development, on neonatal, prepubertal, and postpubertal prostate gland function of male offspring.

Methods: Fetal rats were exposed to vinclozolin (100 mg/kg body weight) or vehicle control (2.5 mL/kg body weight) in utero from gestational day 14 (GD14) to GD19 via oral administration to pregnant dams. Tissue analysis was carried out when male offspring were 0, 4, or 8 weeks of age.

Results: In utero exposure to vinclozolin was insufficient to perturb prostatic development and branching, although expression of androgen receptor and mesenchymal fibroblast growth factor-10 was down-regulated. Prostate histology remained normal until puberty, but 100% of animals displayed prostatitis postpubertally (56 days of age) . Prostatic inflammation was associated with phosphorylation and nuclear translocation of nuclear factor-kappa B (NF?B) and postpubertal activation of proinflammatory NF?B-dependent genes, including the chemokine interleukin-8 and the cytokine transforming growth factor-ß1. Significantly, inflammation arising from vinclozolin exposure was not associated with the emergence of premalignant lesions, such as prostatic intraepithelial neoplasia or proliferative inflammatory atrophy, and hence mimics nonbacterial early-onset prostatitis that commonly occurs in young men.

Conclusions: These data are the first to unequivocally implicate EDCs as a causative factor and fill an important knowledge gap on the etiology of prostatitis.

Key words: antiandrogen, endocrine disruptors, inflammation, prostate, prostatitis, vinclozolin. Environ Health Perspect 116:923–929 (2008) . doi:10.1289/ehp.11239 available via http://dx.doi.org/ [Online 26 March 2008]

Address correspondence to G.P. Risbridger, Monash Institute of Medical Research, Monash Medical Centre, 246 Clayton Rd., Clayton, Victoria, Australia 3168. Telephone: 61-3-9594-7408. Fax: 61-3-9594-7420. E-mail: Gail.Risbridger@med.monash.edu.au

We thank A. Mansell for insightful discussions and M. Richards for skilled technical assistance.

This research was funded by U.S. Department of Defense Prostate Cancer Research Program Exploration-Hypothesis Development Award (W81XWH-07-1-0126) (G.P.R.) and supported in part by the Intramural Research Program of the National Institute of Environmental Health Sciences (P.F.) .

The authors declare they have no competing financial interests.

Received 6 January 2008 ; accepted 26 March 2008.

[EcoDebate, 24/09/2008]

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